COVID-19 ¿Plan B? Profilaxis cinemática

	Airepi - 10 Enero, 2021 COVID-19 ¿Plan B? Profilaxis cinemática
	Nuevo paradigma para la profilaxis cinemática de la COVID-19 y otros agentes patógenos por gotas respiratorias y bioaerosoles
	La aparición de diversos linajes y variantes de SARS-CoV-2 con una mejorada afinidad por su receptor (ACE2) y mayor producción de carga viral, con el consiguiente aumento de su número básico de reproducción (R0), ya se detecta en un buen número de países por secuenciación del genoma (variantes N501Y, 501Y.V2), y se expresa con un incremento significativo de casos diarios de contagio, duplicando la tasa de transmisión y amenazando el desbordamiento de los servicios de atención sanitaria con muestras adelantadas en California, México, Reino Unido… Todo ello conduce a mayores índices de mortalidad por efectos sindémicos: falta de asistencia a otras enfermedades críticas, colapso de la atención primaria, limitación de materiales y recursos de sostenimiento vital (Oxígeno, respiradores, camas, UCIs, personal sanitario…), agudización de las brechas socioeconómicas ampliando espacios de hacinamiento y contagio… De nuevo los protocolos de triajes con criterios bioéticos están preparados para aplicarse en los grandes Hospitales de ciudades con alta incidencia, donde una parte de las ambulancias ya no se utilizan para el traslado de pacientes críticos (de cualquier dolencia) sino como improvisadas camas de Hospital ocupadas por pacientes extremos de la COVID-19. La aparición de nuevas cepas de SARS2 con mejores habilidades para la transmisión (R0) debido a un mayor ritmo de replicación, con posible afectación en la eficacia de las vacunas en curso (en estudio), puede ser una sorpresa para la población pero no para la comunidad científica que lleva evidenciando la frecuencia de mutación de SARS-CoV-2 desde la cepa original Wuhan-Hu-1 (genoma, 13 enero de 2020, publicado en febrero), cuyos efectos pueden ir en cualquier dirección de la adaptación del virus en el humano, en la mayor o menor transmisibilidad, la atenuación, la patogenicidad y la inmunomodulación, lo que supone un reto en el desarrollo y la actualización de las vacunas. Las mutaciones en el trímero del pico de SARS-CoV-2 en el dominio de unión al receptor (RBD) no es frecuente ya que afectaría a la propia viabilidad del virus. Su exposición en la superficie de la proteína S le permite atarse a su receptor (ACE2), y por la misma razón ser una buena diana para su neutralización con la respuesta inmunitaria. No obstante, se producen de forma continua sutiles cambios adaptativos en esa región que pueden provocar cambios en la aptitud del virus y en su interacción con el huésped, tan relevantes como ser la llave para el salto entre especies: la mutación de tan solo dos aminoácidos (K479N y S487T) en RBD de SARS-CoV de la civeta de la palma condujo al virus a infectar a los humanos (Li, 2008); o a la inversa, la mutación Y453F en RBD se asocia al brote en visones en Dinamarca inducida por humanos con SARS-CoV-2, mostrando una tasa de evolución notable con este salto de humano a otra especie, conservando la infección de vuelta al humano con nuevas mutaciones y una aparente ganancia en transmisibilidad según dos estudios no revisados. En otra dirección: una mayor afinidad por el receptor ACE2, como en el caso de la variante N501Y de SARS-CoV-2 en Reino Unido (otoño de 2020) linaje B.1.1.7, con un número de cambios de nucleótidos inusualmente alto en el genoma, cuya expresión ha cursado con un aumento en la replicación y mayor carga viral del portador, provocando un incremento notable en la transmisión. La velocidad de propagación y creciente superposición de B.1.1.7 en Reino Unido y Dinamarca, dos de los países mas secuenciadores de SARS-CoV-2, augura que termine igualmente dominando en el resto de países, mucho de ellos ya con transmisión local, pronosticando una escalada significativa en las curvas de casos diarios; o la variante sudafricana 501Y.V2 (linaje B.1.351) que también implica el cambio N501Y derivada de la británica, y que acumula nuevas mutaciones en la proteína-S como la E484K que ha mostrado resistencia a la neutralización con anticuerpos de una infección anterior de la COVID-19, parece no solo aumentar más la afinidad por el receptor ACE2 promoviendo la entrada en las células epiteliales respiratorias, sino que pronuncia la deriva antigénica respecto de los linajes de marzo (patrones de las vacunas en curso) que incluyeron la mutación D614G y no esta nueva, lo que está resultando preocupante para los expertos en relación a la posible pérdida de eficacia de las vacunas (en estudio). Por último citar ensayos en modelos con ratón que evidencian una mayor infectividad y virulencia con mutaciones en RBD que implican a N501Y y otras mutaciones. La tasa de acumulación de variantes en los coronavirus es más lenta que para otros virus de ARN como el VIH-1 o la influenza A debido a un mecanismo de corrección genética mediado por una proteína no estructural. No obstante es conocida la deriva antigénica de los coronavirus humanos endémicos. Inicialmente se pensó que la diversidad de secuencias genéticas era muy baja para SARS-CoV-2, pero el nivel de generación sin precedentes de secuencias virales que se ha producido en 2020 y que se siguen produciendo a medida que crece la prevalencia en zonas geoclimáticas y ambientes distintos, ha llevado a reconsiderar esa ventaja. Hasta principios de octubre de 2020 se han contabilizado más de 148.000 secuencias variantes (base da datos GISAID). La posibilidad de la erradicación de SARS-CoV-2, sin vacuna ni tratamiento específico, tal y como aconteció con su pariente SARS-CoV en 2003 (con un R0 de 0.49, valor aceptador por la OMS) se perdió una vez que la COVID-19 (con un R0 inicial estimado en 2.5) consiguió traspasar fronteras y alcanzar la transmisión comunitaria en los países receptores, sin posibilidad para cortar la cadena de contagios aislando a cada portador con vigilancia sindrómica y la aplicación estricta de la cuarentena a todos los contactos. Siendo el humano el único hospedador, se considera a SARS-CoV erradicado: una contención temprana y activa en los países, a pesar del retraso de la alarma por las instituciones chinas, y un bajo nivel de transmisión consiguieron su eliminación. Tras el fracaso de la contención, la estrategia contra SARS-CoV-2 es un plan de vacunación universal con vacunas diseñadas en tiempo record, fabricadas y distribuidas bajo un régimen de autorización provisional de emergencia, con la asunción de responsabilidad civil ante eventuales efectos no previstos por parte de los países receptores, todo ello en una Fase IV a una escala sin precedentes con estrictos protocolos de monitorización de las personas administradas durante los dos próximos años. No cabe duda que nos hallamos ante un escenario inédito, cuya evolución y resultado tiene un nivel de incertidumbre considerable que no se debe pasar por alto. Parece que cualquier riesgo de un plan vacunal con un virus de transmisión eficiente por aerosoles de tipo ARN, versátil y adaptativo, es menor que la amenaza real de una exacerbación sindémica de consecuencias catastróficas y previsibles. Panorama y conocimiento acumulado al inicio del plan vacunal universal: 89,9 Millones de casos confirmados, 1,9 millones de muertes (fuente: Universidad Johns Hopkins, 10 de enero de 2020), y un número indeterminado de pacientes con secuelas de la COVID-19. En un reciente estudio con 1.733 pacientes dados de alta tras residencia hospitalaria de la COVID-19 (Huang et al), a 6 meses de los primeros síntomas son frecuentes: debilidad muscular, dificultades para dormir, ansiedad o depresión, y otras con menor incidencia por disfunción pulmonar, renal... relacionadas con el nivel de gravedad en la fase aguda. El conocimiento epidemiológico de 3 ondas consecutivas en progresión ascendente. El conocimiento de la virología notablemente adaptativa de SARS-CoV-2, su genoma, la estructura 3D de la glicoproteína de pico, sus mutaciones y los efectos en su funcionalidad. La importancia de la secuenciación de los residuos virales para el seguimiento de los clados en evolución y su correlación con cambios en la interacción virus-huésped, que permita una respuesta temprana ante cepas emergentes con mejor aptitud a la transmisión, patogenia o más resistentes a las vacunas en curso. De 35.750 secuencias completas de la proteína S (base de datos GISAID, a 24 de junio de 2020) se identificaron 27.801 cepas mutadas en comparación con la cepa de Wuhan-Hu-1, lo que denota una divergencia genómica más activa de lo esperado. La distribución geoclimática y el efecto de las medidas de contención, mitigación y transmisión generalizada. La dificultad y la necesidad de aprovechar con rapidez la ventana de contención interceptando la cadena de contactos con una enfermedad de largo periodo de incubación en asintomáticos y presintomáticos antes de alcanzar la transmisión comunitaria. Ventana de erradicación que se cerró al principio de la emergencia con desigual resultado en los países de occidente y oriente. La relevancia de disponer y utilizar test rápidos con alta sensibilidad y especificidad. Los planes de vacunación han comenzado con al menos 3 vacunas, además de la rusa Sputnik V y la china de Sinopharm: Pfizer-Biontech Pfizer, Inc., y BioNTech BNT162b2, tipo ARNm 2 dosis con 21 días de diferencia Inyección en el músculo de la parte superior del brazo Eficacia en Fase III, 95% Almacenaje a largo plazo -70 Cº Moderna ModernaTX, Inc. mRNA-1273, tipo ARNm 2 dosis con 28 días de diferencia Inyección en el músculo de la parte superior del brazo Eficacia en Fase III, 94.1% Almacenaje a largo plazo -20 Cº Oxford-AstraZeneca Universidad de Oxford & AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19, adenovirus de chimpancé modificado 1/2 dosis y dosis completa con 30 días de diferencia (protocolo óptimo) Inyección en el músculo de la parte superior del brazo Eficacia en Fase III, 90% (protocolo óptimo) Almacenaje a largo plazo 2-8 Cº Ante este panorama se formulan las siguientes cuestiones: 1.- Cuál es la efectividad de las vacunas a partir de la eficacia medida en Fase III Lo sabremos a medida que avancen los planes de vacunación y la monitorización en el tiempo de los administrados. La Fase III es un ensayo clínico con restricciones en la admisión de voluntarios y no es representativa de toda la diversidad biológica de la población general incluso excluyendo a los grupos no vacunables y no prioritarios: antecedentes alérgicos graves y otros relacionados con vacunas, pacientes con morbilidades sensibles, inmunodeficientes, personas que han superado la enfermedad pero que mantienen síntomas persistentes de la COVID-19, embarazadas y niños. 2.- Cuánto dura la protección tras la vacuna ¿es sostenida en el tiempo? Será conocido a medida que avancen los planes de vacunación y la monitorización en el tiempo de los administrados. En todo caso, hay evidencia de persistencia de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 durante al menos 6 a 7 meses después de la infección en el 90% de las personas, lo que pronostica buena respuesta humoral posterior con células T y la maduración y producción de anticuerpos de células B orquestando una memoria de larga duración. Todo ello augura una protección eficaz con las vacunas y podrían poner fin a la pandemia. Es conocida la protección sostenida durante años contra SARS-CoV respecto del antígeno originario, pero también es conocida la deriva antigénica de los coronavirus endémicos, y en el caso de SARS-CoV-2 se están describiendo cambios en los epítopos en RBD y en regiones “no RBD”, siendo esto preocupante para posibles reinfecciones en una evolución endémica de la enfermedad, que es lo más probable. 3.- ¿La protección a padecer la enfermedad de la COVID-19 incluye evitar la transmisión? Esta característica no ha sido testada en los ensayos clínicos de las vacunas por los laboratorios. La barrera sistémica que ofrecen los anticuerpos generados por las vacunas puede no alcanzar la replicación del virus en la nasofaringe y esta colonización podría seguir transmitiendo la enfermedad sin efecto en la disminución de la cadena de contagios expresada en el número de reproducción básica (R0), desprotegiendo a los no vacunados con la inmunidad de grupo. 4.- ¿La deriva antigénica puede esquivar la protección en los individuos vacunados? A medida que aumenta la prevalencia y la propagación de SARS-CoV-2 se dan más oportunidades al virus para acumular mutaciones y generar nuevos clados y linajes. Esta actividad mutagénica en regiones críticas del acoplamiento de la proteína S con su receptor ACE2 (RBD) y en otras regiones “no RBD”, dianas del cóctel de anticuerpos que generan las vacunas, está siendo mayor que la estimada al principio del brote pandémico, a pesar de su necesaria estabilidad para mantener viable al virus. La rápida propagación de este virus ARN en la diversidad biológica del huésped humano en todos los nichos geoclimáticos, hace aflorar sus habilidades adaptativas superponiendo linajes según las facilidades evolutivas que van emergiendo (convergente en una mayor transmisibilidad); en la misma dirección de progreso, los filtrados del virus en el huésped lo neutralizan con la respuesta natural o inducida, o pueden escapar de ella con mayor o menor eficacia con mutaciones favorables. La inmunidad natural es dinámica con la propia evolución del virus y la vacunal es estática pudiendo requerir actualizaciones según la deriva antigénica (virus ARN de la influenza). Es demasiado pronto para conocer en profundidad la aptitud de SARS-CoV-2 para producir derivas antigénicas menores o llegar a cambios antigénicos mayores. El filtrado vacunal masivo dará pistas sobre esta importante cuestión, no obstante, como ya se ha comentado, la deriva antigénica de escape ya se ha dejado notar (mutación E484K, variante sudafricana 501Y.V2). 5.- ¿Puede afectar el ritmo de vacunación y la alteración de las dosis de administración? Atendiendo a la naturaleza que estamos empezando a descubrir de SARS-CoV-2, sumado al nivel de propagación de las nuevas cepas y especialmente la prevalencia a nivel global, así como la divergencia (mutaciones acumuladas) de alguno de sus linajes (B.1.1.7, B.1.351), el ritmo de vacunación puede ser uno de los factores críticos para maximizar el objetivo de alcanzar la inmunidad de grupo que haga manejable la pandemia, rebajarla a focos endémicos y alejarnos del remolino sindémico. Una presión inmunitaria de baja intensidad poblacional sobre el virus, alargada en el tiempo, o la aparición de individuos con una menor respuesta inmunitaria debido a estrategias poco estudiadas de maximización de recursos con menor dosificación o dosis más espaciadas en el tiempo fuera de protocolo, podría ser un escenario ideal para facilitar a SARS-CoV-2 en millones de portadores un filtrado que esquivara la neutralización o disminuyera el número y calidad de los epítopos accesibles previstos en las vacunas, disminuyendo su eficacia. En la lucha microbiológica como en las batallas napoleónicas se emplean todas las fuerzas en el mismo lugar y al mismo tiempo, sin tregua para que se repliegue y se rearme el enemigo llevándose el conocimiento de la estrategia y armas empleadas. 6.- ¿Es factible una actualización de las vacunas, fabricación, distribución y nueva administración en tiempo de pandemia? ¿es viable una metodología Agile Working? Diversos expertos en vacunas y portavoces de BioNTech, ante la posibilidad de un escape significativo de una cepa emergente al cóctel de anticuerpos que generan las vacunas, informan que entre 4 y 6 semanas tendrían lista la actualización de su vacuna para las nuevas dianas. Lo cual es verosímil y factible con la tecnología de diseño de vacunas que ha estrenado la COVID-19. Pero, a partir de ahí surgen nuevas preguntas de difícil respuesta en todo tipo de aspectos: ¿revacunación?, ¿seguridad y eficacia?, ¿financieros y logísticos?, ¿desconfianza de la población?, ¿confusión?... Tal vez lo más razonable sería cuestionarse en ese caso: ¿estamos entrando en un bucle de ciclos de vacunación hasta la aparición espontánea de un cepa de alta transmisión y baja patogenia estacional, la esperada atenuación tal y como ha ocurrido en otras pandemias? No hay registros de vacunas que hayan frenado una pandemia en plena floración emergente con la prevalencia, transmisibilidad y la naturaleza adaptativa de SARS-CoV-2, su importante aportación ha sido ir previniéndolas en los periodos interpandémicos. Las vacunas son junto a la potabilización del agua los dos elementos que más han contribuido a la salud publica y han evitado millones de muertes, pero nunca han sido hasta la fecha una defensa de respuesta temprana. Que ocurra ahora sería algo inédito, es una prueba de escala global sin experiencia anterior. Desconocemos si las vacunas actualmente en ensayo (en Fase IV sin la aprobación definitiva) son la investigación adelantada para las campañas futuras de vacunación contra una COVID-19 atenuada y endémica. 7.- ¿Cuál es la proporción de población vacunada para alcanzar la inmunidad colectiva? El objetivo de la vacunación universal es alcanzar la inmunidad colectiva con una proporción de población protegida que haga descender al número básico de reproducción a tasas R0 < 1. En un caso ideal, un grupo de individuos cerrado transmitiendo un agente patógeno con el único reservorio humano a un ritmo de R0 < 1 terminaría por erradicarse. En la práctica, a nivel global, con todas las regiones geoclimáticas activas, es difícil de alcanzar esa uniformidad de acto. Solo se ha conseguido con la viruela: virus ADN bicatenario; vacuna 92,5%, con eficacia en 2 dosis; de 3 a 5 años de protección; R0 entre 5 y 7; oficialmente erradicada en 1980 por la OMS; último caso en 1977. Se estima que en el siglo XX mató a 300 millones de personas. Hay muchos factores que determinan al número básico de reproducción: la cepa circulante, la proporción de población vacunada, la eficacia de la/s vacuna/s, la duración de la protección inmunitaria, la prevalencia, la ventana y capacidad de la transmisión de los asintomáticos, la esperanza de vida, las medidas profilácticas, el estilo de vida y factores culturales, las condiciones geoclimáticas, etcétera. Un reciente estudio del CDC de EEUU muestra que casi el 60% de la transmisión del coronavirus proviene de personas asintomáticas, el virus reside en una población mayoritariamente asintomática. Ciñéndonos solo a la cepa circulante con un R0 característico, la población vacunada y la eficacia de la vacuna (Ev), la proporción efectiva de población vacunada (Pe) para reducir la transmisión a un valor de reproducción R0 < 1 es: Pe = [1 – (1/R0)] / Ev R0 es complejo de calcular y los estudios de incidencia de la COVID-19 por países y fechas tienen una amplia dispersión. Zhu et al, haciendo una revisión de 44 estudios poblacionales de distintos autores de 12 países, desde el 1 de enero de 2020 al 2 de mayo, realiza un análisis estadístico de los valores publicados de R0 con un rango entre 0.3 y 8.2 (Zhu sugiere posibles explicaciones a tan amplio rango, donde, en los 44 trabajos abundan los firmados para poblaciones chinas). Sus conclusiones resuelven un R0 para Estados Unidos de 8.2 y para China de 7.9. En el trabajo de Mo Yang et al, utilizando los datos de la progresión de la COVID-19 en España entre las fechas de 31 de enero (primer caso) y el 25 de marzo (9 días después del confinamiento) calcula un estimado para R0 de 5.85. Otros trabajos apuntan en la misma dirección, subiendo el R0 de 2.5 que se estimaba al principio de la pandemia. Los trabajos sobre las recientes cepas más transmisibles (la británica y la sudafricana) predicen un repunte en R0 de +0.4. Con estos datos, tomando un R0 centrado en 5.5 y la mayor eficacia vacunal hasta el momento con Ev = 95% (Pfizer-Biontech), la población necesaria para alcanzar la inmunidad colectiva se sitúa en al menos el 86%. Suponiendo entre 1-2% de grupos no vacunables (estimación del autor) y un suelo del 5% de personas refractarias a la vacunación (optimista, también del autor), queda un 7% de población de margen para amortiguar una efectividad menor de la vacuna o un repunte de R0. No obstante, la prevalencia también informa de una proporción creciente de población con inmunidad adquirida, lo que aumentaría el margen para alcanzar la inmunidad de grupo. Con las emergentes cepas, en curso de dominación, cualquier disminución de la efectividad (real) de las vacunas por debajo del 90%, ya sea por deriva antigénica o por la disminución de las dosis protocolizadas, requerirá, al menos, la vacunación del 90% de la población, quedando tan solo un margen del 3% descontando los grupos no vacunables y refractarios. El límite de crecimiento manejable de R0 es hasta 6.13 (similar a la viruela entre 5 y 7), a partir del cual no es posible alcanzar la inmunidad colectiva sin contar con la inmunidad natural adquirida de una parte de la población, con una efectividad de las vacunas del 90%, ya que la exigencia de vacunados se situaría en el 95%. Todos estos cálculos son muy generales y sirven para orientar sobre la relación entre el R0 característico de la cepa dominante y la eficacia de las vacunas para determinar la población que se requiere vacunar para alcanzar la inmunidad colectiva, sin tener en cuenta otros factores tan relevantes como si un vacunado puede cortar o no la cadena de transmisión sin padecer la enfermedad, ni la duración de la inmunidad adquirida por contacto con el virus o las vacunas. Mutaciones en SARS-CoV-2 que aumenten su transmisión (R0) o disminuyan la efectividad de las vacunas (Ev) comprometerian la capacidad para alcanzar la inmunidad colectiva. Riesgos de una situación desconocida Es inédito un plan de vacunación universal en plena floración pandémica de un nuevo virus respitarorio de tipo ARN que muestra versatilidad adaptativa con vía preferente de transmisión a través de aerosoles con R0 entre 3 y 5. No obstante, el conocimiento acumulado de los cuatro coronavirus endémicos HcoV, SARS-CoV y MERS-CoV, hace razonable pensar una salida más rápida de la pandemia con las vacunas hacia un horizonte endémico de la COVID-19. A pesar del estrecho margen de mutaciones en el dominio de unión al receptor (RBD) que siendo viables mantenga o mejore su afinidad con el receptor ACE2, y a la vez esquive en mayor o menor medida a los anticuerpos neutralizantes inducidos por las vacunas, no se puede descartar teniendo en cuenta la presión evolutiva que en esa dirección pueden ellas mismas provocar. Un cambio fenotípico con ese grado de divergencia en un virus no del todo conocido que ya ha mostrado esa capacidad selectiva sorteando las defensas en un paciente inmunodeprimido (origen más plausible de la mutación N501Y en el linaje B.1.1.7 con hasta 17 mutaciones acumuladas, ocho de ellas en la glicoproteina de pico en RBD), no se debe pasar por alto. Los efectos de estas mutaciones sobre la antigenicidad están en estudio. El primero en aparecer (7 de enero) por investigadores de Pfizer, sobre la mutación N501Y que se encuentra en variantes que parecen transmitirse más rápido, apuntan al sostenimiento de la neutralización sobre sangre extraída de 20 personas vacunadas. Uno de los investigadores del estudio, Philip R. Dormitzer, ha dicho: "Estos datos no sugieren la necesidad de un cambio, pero las mutaciones están llegando lo suficientemente cerca como para que tengamos que estar preparados". La comunidad científica exige más comprobaciones, con más extensión y con las variantes completas. Ordenadas por gravedad creciente se apuntan las posibles contingencias y eventuales consecuencias del plan de vacunación universal contra SARS-CoV-2: Ritmo de vacunación lento con oportunidad a los cambios antigénicos y cepas mejoradas Ratios de incidencia sin precedentes en la tercera onda, oportunidad a la deriva antigénica Tasa de prevalencia en franca progresión con vacunación desigual en los países Eficacia conocida en Fase III, efectividad de las vacunas en Fase IV todavía desconocida Vacunas no esterilizantes con tasa y tiempo de transmisión desconocidos en una postinfección Vacunados con falsa seguridad infraprotegidos por subdosificación en algunos países Sobrecarga creciente por monitorización y vigilancia de la población vacunada a dos años Vacunación masiva aumentando la probabilidad de un filtrado inmunitario selectivo Posible emergencia de cepas con diferencias en la antigenicidad, en la transmisibilidad o en la virulencia Secuenciación constante para la correlación temprana de cambios funcionales en linajes Posibles reinfecciones con cepas distintas Linajes evolutivos divergentes entre países con ritmos de vacunación distintos Posible plan de revacunación ante cambios mayores en la antigenicidad de SARS-CoV-2 Actualización de las vacunas, fabricación, distribución y nuevos planes de administración Eventual decaimiento en el tiempo de la inmunidad adquirida según factores biológicos, edad, etc. Bucle de ciclos de secuenciación – actualización – fabricación – distribución - revacunación Riesgo de una onda superpandémica Amenaza de secuelas sindémicas Que se produzca alguna, todas o ninguna de estas desviaciones indeseadas no se puede saber, no ha transcurrido el tiempo necesario. Se debe mantener una estrecha vigilancia a los diferentes planes de vacunación en aquellos países que lo han iniciado sin dejar de prestar atención a la evolución epidemiológica y virológica en el resto. Al lema “test, test y más test” del director general de la Organización Mundial de la Salud, Tedros Adhanom, en marzo de 2020, para intentar trazar y contener la pandemia en la pequeña ventana que se abrió a la erradicación, ahora, con la transmisión colectiva en gran parte del mundo, con el virus fuera de control, y ensayando linajes adaptativos al ritmo que crece la prevalencia, el lema debería ser “secuenciación, secuenciación, y más secuenciación” para aprovechar la nueva ventana que ofrece la vacunación cuya eficacia también depende del tiempo de reacción. Con este nivel de incertidumbre y las evidencias acumuladas sobre la importancia decisiva de los bioaerosoles en la transmisión (se estima un 85% su contribución a R0), debe seguir explorándose la emergente profilaxis cinemática para las enfermedades de transmisión aérea como la COVID-19. La investigación sobre la transmisión por aerosoles ha ido creciendo desde la epidemia de SARS (2002-2003) con investigadores pioneros como X. Xie, L.T. Wong, M. Nicas, L. Bouroubia, y otros, con un punto de inflexión a partir de las contribuciones de D. Milton en 2013 y 2017 con el virus de la influenza, creando todo ello un marco de conocimiento que ha sido aprovechado y ampliado con ricas y acertadas publicaciones sobre la transmisión aérea de SARS-CoV-2 en la pandemia de 2020. Se han ido acumulando los trabajos que han ayudado a explicar y evidenciar la compleja y peligrosa vía de transmisión por bioaerosoles, actualizando y facilitando nuevas recomendaciones profilácticas que las Instituciones y Gobiernos han ido trasladando a la población, y con ello, seguramente, salvando vidas humanas. El esfuerzo de investigadores como van Doremalen, M. Kumar, Lu J, S.L. Miller, P. Azimi, V. Vuorinen, B. Blocken, J. Lednicky, L. Morawska, C. Lu, X. Liu, y otros, en la pandemia de la COVID-19 debe seguir impulsando la emergente profilaxis cinemática, en un mundo que va a requerir barreras más eficaces sin efectos distópicos ante las emergencias futuras (zoonosis y derivas genéticas en el hosperador humano) y también en la pandemia en curso (nuevos fenotipos con efectos en la antigenicidad, transmisibilidad o patogenia). La investigación de nuevos dispositivos e inventos de ingeniería aerobiológica y ventilación profiláctica va a ser tan decisiva como la nueva vacunología con ARNm potenciada con los avances en nanotecnología y la aplicación de la inteligencia artificial a la rápida resolución del plegamiento 3D de las proteinas antigénicas. 2020 Nueva vacunología IA: resolución de plegamiento 3D de proteínas ARNm: síntesis rápida de secuencias Nanotecnología: vehículos de nanopartículas lipídicas (LNP) 2021 Nueva Profilaxis cinemática Dispersión, desviación y dilución Cortinas de aire filtrado (HEPA) por impulsión Cortinas de aire focalizado por aspiración Higienización del aire: purificación (HEPA) y desinfección (UVC) Placas de inducción con purificación de aire (HEPA) COVID-19: Plan B, profilaxis cinemática Las medidas tradicionales de profilaxis basadas en la filtración (impactación, difusión, intercepción y atracción electrostática) no se han demostrado eficaces para contener la propagación de la COVID-19, aunque sí para disminuir el número básico de reproducción (R0) y la reducción de la tasa de mortalidad, esto último justificado de forma plausible por la teoría del inóculo de la Dra. Ghandi (agosto 2020) en la que las medidas profilácticas centradas en la mascarilla, las restricciones a las interacciones sociales y la ventilación, la reduciría. Pero, a pesar de la disminución de R0 y la menor exposición a la DL50 de SARS-CoV-2, el aumento progresivo de la prevalencia con una masa crítica creciente lleva a tasas de contagios diarios con números absolutos necesariamente mayores en cada onda. Por otra parte, la emergencia de variantes con un R0 mayor en curso de dominación (cepas inglesa, sudafricana, nigeriana y brasileña) parecen estar compensando la ventaja que las medidas profilácticas habían conseguido sobre las cepas de marzo (D614G) con la introducción de las mascarillas y la distancia de seguridad. Toda esta fenomenología conduce a pensar si es el momento de evaluar y apostar de forma decidida por una disrupción histórica de las medidas profilacticas: Barreras cinemáticas tanto en espacios interiores como aplicadas a nuevos dispositivos de uso personal y portable. Proliferación de higienizadores con purificación y desinfección de aire en centros de especial atención pública: residencias de mayores y escuelas. Placas de inducción con purificación de aire individualizadas en mesas de restaurantes, salas de reuniones, oficinas, etc. Modificación de los sistemas de climatización que recirculan el aire para el ahorro y el confort. Situación de las rejillas de entrada y salida de aire en los sistemas de ventilación en edificios públicos, comercios y de servicios (episodio en el restaurante de Guangzhou, China). Extractores de aire con sensores de CO2. Ventilación adecuada en los transportes públicos, trenes y aviones estudiando el flujo de las lineas de corriente. Que la única barrera física homologada y legislada para la COVID-19 sean las mascarillas de varios tipos no parece prepararnos para el futuro SARS-CoV-3 o cualquier otro patógeno respiratorio esperable, tal como podría ser una nueva cepa virulenta de influenza desde el reservorio humano, recurrente, ni para esta pandemia cuya evolución es incierta. Como se viene apuntando en los últimos meses, el talón de Aquiles de los patógenos con transmisión preferente a través de aerosoles reside en utilizar fuerzas cinemáticas que desplieguen los efectos físicos esperados: dispersión, desviación y dilución, que sumados a la remoción de la carga vírica ambiental con elementos de alta eficiencia filtrante (HEPA) y apoyo de la actividad germicida de la radiación UVC (longitud de onda 280-100 nm) para la purificación del aire, debieran ser polos de investigación e inversión para dotar a la sociedad de mejores defensas ante la proliferación de brotes epidémicos en el futuro facilitados por la globalización y el hacinamiento en megalópolis. Tres ejemplos germinales que apuntando en esa dirección de profilaxis cinemática ilustran un floreciente y necesario sector especializado, que en los próximos meses y años producirá nuevas y eficaces defensas específicas contra bioaerosoles: Ejemplo paradigmático de protección personal para ambientes determinados Airepi - Dispositivo de confinamiento aéreo portátil para la profilaxis de la transmisión por inhalación de agentes patógenos a través de gotas respiratorias y bioaerosoles. Medios: cortina de aire filtrado HEPA de clase H14 impulsado con microturbinas portables. Uso en: residencias de mayores, reuniones familiares, comercios, hoteles, transporte de largo recorrido (aviones y trenes), oficinas, aulas de universidades y escuelas de secundaria. Prescriptor: Javier Ferrer Alós, farmacéutico y tecnólogo. https://airepi.com Ejemplo paradigmático para una intervención odontológica más segura Oral Biofiter (OBF) - Dispositivo de separación labial con aspiración centralizada para evitar la contaminación cruzada. Medios: cortina de aire aspirado en un retractor de labios integrado en el sillón de trabajo. Uso: Clínica Dental, tratamientos odontológicos, aspiración de aerosoles focalizados. Prescriptor: Dr. Víctor Lloro, odontólogo y cirujano bucal. https://oralbiofilter.com Ejemplo paradigmático de purificación y desinfección de aire en recintos cerrados Dispositivo higienizador de aire. Medios: filtro HEPA de clase H14 con luz ultravioleta de rango UVC en el aparato de ventilación. Uso: aulas de secundaria, infantil, oficinas, restaurantes. Prescriptor de estos sistemas: Ricardo Díaz Martín, Catedrático de Ingeniería Química de UDIMA Diversas compañías ofrecen este tipo de aparatos. Las señales descritas en este artículo no dejan lugar a dudas a que en las próximas semanas y meses la evolución de la pandemia puede evolucionar tanto hacia los endemismos arrinconados por los planes de vacunación y la atenuación (caso favorable más probable) como hacia una onda superpandémica con su secuela sindémica debido a cambios mayores inesperados en el fenotipo de SARS-CoV-2. Cualquiera de esos dos caminos tiene opciones, la sorpresa empieza a ser la norma con este virus. La revolución de la profilaxis cinemática en espacios interiores, en protección personal móvil y en ambientes sanitarios (de consolidada tradición) tal vez sea uno de los avances más interesantes de la COVID-19 para las futuras emergencias infecciosas por vía aérea, cuya respuesta temprana no la puede ofrecer la vacunología antes de que se produzcan los efectos distópicos, de consecuencias más severas y persistentes para la sociedad que la propia enfermedad. El uso de mascarillas y la distancia de seguridad bajan R0 en torno a 1 punto en la COVID-19 con las cepas de marzo, ventaja que se ha recortado con el aumento estimado de R0 en al menos 0.4 puntos con las nuevas variantes N501Y y 501Y.V2 (crecimiento significativo de contagios de estos linajes con las mismas medidas profilácticas). La pregunta del billón es ¿cuál sería la rebaja en R0 debida a un dispositivo como Airepi utilizado por la población en las interacciones más expuestas y sensibles a la propagación, en torno al 25% de ciudadanos (residencias de mayores, reuniones familiares y de allegados, comercios, restaurantes, aulas y oficinas) ? De su eficacia pende una reducción drástica de la propagación y de los casos sintomáticos (teoría del inóculo), y por segunda vez un cambio dramático en la profilaxis de infecciones cruzadas con patógenos aéreos, comparable a la introducción de la mascarilla en los quirófanos en 1897 por Mikulicz-Radecki. Una comprobación de R0<1 para usuarios interactuando con Airepi permitiría desplegar un modelo de “pecera turistica”, abriendo la economía del sector. Una suerte de procedimiento por el cual tanto los turistas como todas las personas que les proveen de servicios (hoteles, comercios, restaurantes, personal de museos y atracciones, etc.) portarían el dispositivo asegurando una transmisión por debajo del crecimiento epidémico. Alcanzar de forma pionera una “pecera turística” en 2021 no es baladí. Las mascarillas prescritas se han demostrado ineficientes una vez que un virus respiratorio, resiliente en su transporte a través de aerosoles (partículas <5 mµ), con R0>1 alcanza la transmisión comunitaria, se pierde la ventana de erradicación, y los estilos de vida y los factores culturales no son capaces de adoptar las medidas de profilaxis al nivel suficiente (un ajuste incorrecto de la mascarilla derrumba la protección, o la inobservancia de reglas estrictas). La demostración ha quedado patente, la COVID-19 no compromete el futuro, lo que realmente lo ensombrece es la evidencia de que si no inventamos una profilaxis nueva en una sociedad cada vez más globalizada e intercomunicada los resortes del crecimiento quedarán afectados y reticentes, todo ello suponiendo que, en el mejor de los casos, 2021 sea mejor que 2020. La ciencia no lo puede asegurar, solo estima probabilidades. Experimentos para valorar la eficacia de Airepi: https://www.airepi.com/files/Articulo-Covid-05-Plan-Pre-Experimental-Pub.pdf Más información en: https://airepi.com: - Patente Airepi y fundamentos de la profilaxis cinemática contra bioaerosoles. 25 Septiembre, 2020. - Dibujos de Airepi. - Artículos: Bioquímica vs. Biofísica Un trilema, de la atenuación a la sindemia Profilaxis cinemática Interacción social no ofuscada Airepi en las residencias de mayores Pre-experimental Planning Vacunas contra SARS-CoV-2 en Fase IV Referencias Structural Analysis of Major Species Barriers between Humans and Palm Civets for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infections. Frang Li. Febrero 2008, ASM The Estimate of the Basic Reproduction Number for Novel Coronavirus disease (COVID-19): A Systematic Review and Meta-Analysis. Yousef AlimohamadiMaryam TaghdirMaryam TaghdirMojtaba SepandiMojtaba Sepandi. 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Yancopoulos, View ORCID ProfileChristos A. Kyratsous. Agosto 2020, Science Base Reproduction Number of COVID-19: Statistic Analysis. Hongjun Zhu, Jiangping Huang, Xin Liu. Septiembre 2020, medRxiv The D614G mutations in the SARS-CoV-2 spike protein: Implications for viral infectivity, disease severity and vaccine design. Danielle C. Groves, Sarah L. Rowland-Jones, Adrienn Angyal. Noviembre 2020, NCBI Prospective mapping of viral mutations thatescape antibodies used to treat COVID-19. Tyler N. Starr, Allison J. Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C.Choudhary, Adam S. Dingen, Jonathan Z. Li, Jesse D. Bloom. Diciembre 2020, bioRxiv Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. Andrew Rambaut, Nick Loman, Oliver Pybus, Wendy Barclay, Jeff Barrett, Alesandro Carabelli, Tom Connor, Tom Peacock, David L Robertson, Erik Volz. 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	Documentación Airepi 25 Septiembre, 2020
	Javier Ferrer Alós© 2020-21 Farmacéutico y Tecnólogo jferrer@airepi.com

COVID-19 ¿Plan B? Profilaxis cinemática

Nuevo paradigma para la profilaxis cinemática de la COVID-19 y otros agentes patógenos por gotas respiratorias y bioaerosoles